L'occlusione di vena retinica per frequenza è la seconda causa vascolare di calo del visus dopo la retinopatia diabetica.

Colpisce l'1-2% delle persone sopra i 40 anni di età. In un quarto dei casi si manifesta come occlusione della vena centrale della retina mentre il 75% riguarda solo un ramo periferico delle vene retiniche, per lo più (60%) localizzato nel quadrante laterale superiore della retina.

La causa è data dalla stretta vicinanza di arterie e vene in alcuni punti del loro decorso (emergenza dal nervo ottico e incroci artero-venosi). L'arteria a causa del suo indirimento a seguito di fenomeni arteriosclerotici e dell'ipertensione, comprime la vena. Questo genera un rallentamento ed una tortuosità del flusso di sangue nella vena, i quali favoriscono il formarsi di un trombo che occlude il vaso ed impedisce il normale drenaggio del sangue.

La pressione nella vena cresce ed il sangue fuoriesce dal vaso colpito dando luogo alla formazione di emorragie retiniche e di gonfiore della retina (edema retinico).

Se il flusso di sangue si interrompe del tutto la retina colpita non riceve più ossigeno (ischemia retinica).

I FATTORI DI RISCHIO

Fra i fattori favorenti l'insorgenza di una occlusione venosa si riconoscono: l'ipertensione arteriosa, il diabete, le dislipidemie, il fumo di sigaretta, alterazioni della coagulazione del sangue su base genetica o acquisita.

I SINTOMI

L'occlusione di vena retinica prova un improvviso calo del visus senza dolore od altri sintomi associati.

LA DIAGNOSI

La diagnosi viene posta nel corso di una visita oculistica. L'esame del fundus oculi dimostra la presenza di turgore delle vene interessate, emorragie retiniche, noduli cotonosi. Con il passare del tempo le emorragie si riducono ed appaiono più rilevanti i fenomeni di edema della retina.

Con la fluoroangiografia, che di norma si esegue alla diagnosi e dopo tre mesi, si possono rilevare le alterazioni conseguenti l'occlusione, quali l'edema maculare, responsabile del calo della vista, e l'ischemia retinica, che può causare gravi complicanze come la formazione di capillari anomali nell'occhio con conseguente emovitreo e/o glaucoma neovascolare.

L'OCT permette di quantificare l'ispessimento della macula causato dall'imbibizione di fluidi.

Gli accertamenti emotologici volti a ricercare anomalie della coagulazione sono consigliati solo in casi giovanili o atipici.

LE TERAPIE

Le terapie sistemiche per ripristinare il flusso nella vena si sono rivelate per lo più inefficaci nell'influenzare il decorso della malattia, con l'eccezione della somministrazione di eparina a basso peso molecolare, la cui efficacia è però ancora da verificare con studi approfonditi.

L'ischemia periferica della retina e l'edema della macula possono essere trattate con il laser, anche se il trattamento laser dell'edema maculare da occlusione di vena centrale non ha dimostrato efficiacia nel migliorare il visus.

Terapie alternative alla laserterapia prevedono la somministrazione intraoculare di farmaci o procedure chirurgiche.

L'iniezione intravitreale di tramcinolone ha dimostrato un'efficacia simile al trattamento laser, ma comporta maggiori effetti collaterali (ipertono e cataratta). Il posizionamento di dispositivi a rilascio controllato di desametasone provoca un miglioramento del visus più rapido, con analoghi effetti indesiderati.

Per controllare l'edema maculare vengono sempre più utilizzati anche gli antagonisti del VEGF (Bevacizumab e Ranibizumab), somministrati tramite iniezione intravitreale, efficaci e gravati da complicanze ridotte.

Le procedure chirurgiche sono rappresentate dalla neurotomia radiale (un'incisione decompressiva del nervo ottico) per l'occlusione di vena centrale e dalla sheatotomia (lo sbrigliamento della guaina comune di arteria e vena) per la occlusione di ramo.

Ranibizumab: è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un’elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2 ed impedendo la proliferazione delle cellule endoteliali, la  neovascolarizzazione, l’aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile.
E’ una molecola più piccola del bevacizumab ed ha una maggiore capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale.
L’attività biologica del ranibizumab è stata dimostrata su modelli animali di neovascolarizzazione coroideale: gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che dopo iniezione intravitreale la biodisponibilità del ranibizumab e’ molto elevata (50 – 60%) in quanto il farmaco si distribuisce rapidamente nella retina e viene eliminato da tutti i compartimenti oculari in circa 3 giorni. 
Le concentrazioni del ranibizumab nel plasma sono molto basse, riflettendo una distribuzione più alta e una clearance più bassa del farmaco nell’occhio. Tuttavia, non esistono dati disponibili sulla clearance del farmaco dal vitreo umano anche se si può ipotizzare che potrebbe essere più lenta rispetto a quella degli occhi dei modelli animali a causa del maggior volume del vitreo umano.
Allo stato attuale delle conoscenze non sono state riscontrate tracce di ranibizumab nel plasma dopo iniezione intravitreale del farmaco.
Questo farmaco dovrebbe essere somministrato con una dose di attacco di una iniezione al mese per tre mesi, mentre il mantenimento dovrebbe avvenire a giudizio clinico. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore al mese.
Rimangono ancora da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente.
Gli effetti indesiderati più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, sono correlabili alla procedura di iniezione intravitreale (vedi più avanti).
Gli effetti indesiderati correlati al farmaco sono: eventi tromboembolici arteriosi - incluse le morti per cause vascolari, infarti miocardici non fatali, attacchi ischemici non fatali e attacchi emorragici non fatali sono stati collegati alla disponibilità sistemica degli inibitori VEGF molto potenti. Nei dati combinati del primo anno dei tre studi di fase III (MARINA, ANCHOR e PIER), l’incidenza globale degli eventi tromboembolici arteriosi era superiore per i pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,5%) rispetto al braccio di controllo (1,1%). Tuttavia, nel secondo anno dello studio MARINA, la frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi era simile nei pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,6%) rispetto ai pazienti del braccio di controllo (3,2%). Recentemente (gennaio 2007) è stato comunicato che una ulteriore analisi su una popolazione di 5000 soggetti ha evidenziato un rischio tromboembolico nell’1.2% dei pazienti trattati alla dose consigliata di 0.5 mg e che la percentuale di rischio scende allo 0.3% se viene utilizzata una dose di 0.3 mg - cefalea, ipertensione arteriosa, blefarite, occhio secco, infiammazione intraoculare, distacco di vitreo, fibrosi sottoretinica, visione offuscata o ridotta.
Sono, invece, comuni: nausea, dolori articolari, dolore alla schiena, bronchite, anemia, congiuntivite, opacizzazione della capsula posteriore della lente, essudati retinici, distacco dell’epitelio pigmentato della retina, maculopatia
Non comuni: fibrillazione atriale, tosse, dispnea, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, cheratosi lichenoide, degenerazione retinica, irite, iridociclite, cheratite puntata, cheratopatia, dellen, strie corneali, cataratta nucleare, reazione nella camera anteriore, glaucoma ad angolo chiuso, edema palpebrale, irritazione palpebrale, edema corneale.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

Bevacizumab: anche se “off-label” l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha autorizzato la sua erogabilità a totale carico del SSN per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare, in base alle evidenze derivanti dalla letteratura scientifica
E’ un anticorpo monoclonale che, estratto dalla cavia, è stato adattato all’uomo, ossia “umanizzato”, in modo da evitare la risposta del sistema immunitario e che ha dimostrato di possedere spiccate attività antiangiogeniche, antiedemigene e di arrestare la genesi vascolare.
Le indicazioni della scheda tecnica di questo farmaco prevedono l’utilizzo in terapia oncologica per bloccare la crescita della rete neovascolare anarchica nell’ambito di forme tumorali metastatiche del colon-retto.
Le possibili applicazioni “off label” riguardano la terapia delle degenerazioni maculari di tipo neovascolare, e delle malattie vascolari della retina caratterizzate da una marcata componente edematosa ed essudativa come la retinopatia diabetica e l’occlusione della vena centrale della retina.
Il Bevacizumab è stato originariamente disegnato e sviluppato per il trattamento del carcinoma del colon e del retto metastatico per una somministrazione di 5mg/Kg per via endovenosa con frequenza bisettimanale per un numero di infusioni variabile in base alla risposta clinica.
In ambito oftalmologico viene attualmente utilizzato per via intravitreale a dosaggi molto inferiori e (1.0, 1.25, 1.5, 2.0 o 2.5 mg) a seconda dei diversi studi riportati in letteratura. Tali quantità sono somministrate a cadenza mensile e con regimi di somministrazione variabili: una o tre iniezioni iniziali e successive re-iniezioni sulla base di criteri anatomici e funzionali di persistenza o recidiva della lesione neovascolare.
Gli eventi avversi più comuni correlati alla via di somministrazione sistemica sono:
- l’ipertensione arteriosa (dal 22% al 32%) reversibile nell’84% dei casi mediante terapia anti-ipertensiva;
- la proteinuria asintomatica dal 21% al 38% dei pazienti, la sua comparsa non è associata a disfunzione renale e non preclude la continuazione del trattamento; 
- la sindrome nefrosica è rara ed impone la sospensione della terapia;
- la tromboembolia arteriosa: l’incidenza di eventi tromboembolici (ictus cerebrale, TIA, infarto del miocardio) è simile (18% – 19.4%) a quella riscontrata nei soggetti trattati con placebo (16.2% – 18.3%). Il rischio è maggiore in pazienti con età superiore a 65 anni o con un’anamnesi positiva per tromboembolismo arterioso;
- il rallentamento del tempo di cicatrizzazione delle ferite si è riscontrato nei pazienti che erano stati sottoposti a intervento chirurgico durante il trattamento
- la frequenza di emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi) o mucose (epistassi) va dal  3.1%  al 5.1%.
- perforazioni gastrointestinali: complicanza rara (1,4% – 2,0%) ma potenzialmente fatale (0.4% – 1.0%).
Gli eventi avversi correlati alla via di somministrazione intravitreale sono presumibilmente meno importanti. Infatti i pazienti che ricevono il bevacizumab per malattie oculari sono in generale in uno stato di salute migliore rispetto ai pazienti con tumori del colon-retto metastatico e ricevono una dose significativamente inferiore che è rilasciata solo all’interno dell’occhio.
Sino a questo momento tuttavia non disponiamo di studi prospettici randomizzati controllati sull’impiego del bevacizumab in ambito oftalmico. I risultati preliminari delle iniziali serie non controllate di pazienti affetti da degenerazione maculare legata all’età neovascolare e trattati con bevacizumab intravitreale concordano nell’indicare un rapido miglioramento anatomo-funzionale nel breve termine (3 mesi) in assenza di eventi avversi oculari o sistemici di rilievo.
Nell’utilizzo intravitreale riportato in letteratura non sono stati descritti eventi avversi oculari e sistemici. Non sono conosciuti i rischi oculari legati al farmaco bevacizumab. Relativamente agli eccipienti utilizzati nella preparazione sistemica, non ci sono ad oggi segnalazioni di possibile tossicità retinica.
Lo scopo del trattamento è cercare di prevenire una ulteriore riduzione della capacità visiva.
Sebbene alcuni pazienti abbiano riscontrato un miglioramento della visione, il farmaco non può ristabilire la visione già persa e non può garantire la prevenzione di una ulteriore perdita di capacità visiva. La somministrazione deve avvenire ad intervalli regolari (circa ogni 4/6 settimane) fin quando lo stato anatomico e funzionale lo richiedano.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

Pegaptanib sodico: è un aptamero cioè un piccolo frammento di RNA sintetico che legandosi al VEGF165  impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Pertanto questo farmaco potrebbe essere usato in tutte quelle malattie caratterizzate da crescita anomala di vasi ed aumentata permeabilità vascolare come la degenerazione maculare senile, la retinopatia diabetica, le occlusioni venose retiniche, la retinopatia del prematuro, i tumori, ecc. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica.
L’emivita del farmaco nel corpo vitreo dell'uomo è di 347 ore. I risultati sul tempo di permanenza del farmaco nel vitreo giustificano una frequenza di somministrazione di una volta ogni 6 settimane.
I risultati ad un anno degli studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, sono promettenti. Il pegaptanib è in grado di indurre un rallentamento statisticamente rilevante rispetto al placebo, nella crescita dell’area totale della lesione e nel mantenimento dell’acuità visiva. Tuttavia rimangono ancora da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente, essendo questa una terapia da somministrarsi ogni 6 settimane.
Gli effetti indesiderati più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, sono correlabili alla procedura di iniezione intravitreale (vedi più avanti).
Gli effetti indesiderati correlati al farmaco, sono essenzialmente oculari: infiammazione della camera anteriore, dolore oculare, cheratite puntata, mosche volanti e opacità del vitreo.
Sono comuni, invece: cefalea, rinorrea, sensazione anomala nell’occhio, iperemia congiuntivale, edema congiuntivale, congiuntivite, distrofia corneale, irregolarità dell’epitelio corneale, alterazione dell’epitelio corneale, edema corneale, secchezza oculare, secrezione oculare, infiammazione oculare, irritazione agli occhi, prurito agli occhi, rossore agli occhi, gonfiore agli occhi, edema intorno agli occhi, aumento della lacrimazione, degenerazione maculare, midriasi, ipertensione oculare, ematoma periorbitale, fotofobia, fotopsia, offuscamento della vista, riduzione dell’acuità visiva, disturbi della vista, distacco del vitreo e alterazioni del vitreo
Non comuni: incubi, depressione, sordità, vertigini, palpitazioni cardiache, ipertensione, aneurisma aortico, rinofaringite, vomito, dispepsia, dermatite, eczema, alterazioni del colore dei capelli, rush cutaneo, prurito, sudorazione notturna, mal di schiena, affaticamento, dolorabilità, dolore toracico, aumento delle gammaglutamiltransferasi,
Non sono note manifestazioni anomale a lungo termine.
Nei pazienti con insufficienza renale, specialmente se severa, sono stati riscontrati valori di emivita plasmatica altamente variabili per le iniezioni intravitreali di 3 mg. Non ci sono dati per quanto riguarda i pazienti sottoposti ad emodialisi o con epatopatie.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

L'iniezione intravitreale è una metodica chirurgica che permette l'infusione di farmaci nella cavità vitrea, affinché possano raggiungere la retina.

• degenerazione maculare senile umida o essudativa
• maculopatia miopica
• edema maculare diabetico
• edema maculare in esiti di occlusione venosa retinica

La retinopatia diabetica è una delle principali cause di riduzione della vista nei paesi occidentali e la prima causa di cecità in età lavorativa.

La sua frequenza aumenta con la durata della malattia ed è fortemente dipendente dal controllo della glicemia.

L'iperglicemia agisce sui piccoli vasi della retina attivando radicali liberi e mediatori che provocano alterazioni progressive delle cellule che ne costituiscono la parete.

SINTOMI

Nelle sue fasi iniziali la retinopatia diabetica non provoca alcun disturbo rilevabile. I disturbi si verificano quando la retinopatia è avanzata e si è già in presenza di complicanze. L'edema maculare può provocare riduzione della vista, difficoltà di lettura, deformazione delle immagini. La perdita di sangue da parte di capillari neoformati può far percepire macchie scure mobili nel campo visivo o la perdita improvvisa della vista di un occhio.

TERAPIA

In fase di prevenzione è fondamentale il controllo della glicemia e della pressione arteriosa.

Una volta che la retinopatia diabetica si è sviluppata, la terapia principale delle sue complicanze è la fotocoagulazione laser della retina, volta ad eliminare le aree retiniche ischemiche ed a ridurre l'edema retinico.

In talune forme di edema maculare può essere indicato eseguire cicli di iniezioni intravitreali di farmaci antivasoproliferativi (inibitori del VEGF).

In caso di sanguinamento massivo nel vitreo, di edema maculare da membrane fibrose, di oftalmopatia avanzata viene indicata la chirurgia vitreoretinica.

V.M. 44 anni, sesso maschile, calo visus OS.

Visita pre-operatoria

VOS 8/10 nat. Importante congestione dell'albero venoso, emorragie.

Tre mesi dopo

VOD 3/10, insorgenza di edema maculare.

Dopo una iniezione di antiVEGF

VOD 6/10, riduzione dell'edema maculare, persiste congestione della papilla.

Dopo la seconda inezione

VOD 8/10, edema maculare e congestione della papilla significativamente ridotti.

Tre mesi dopo

VOD 10/10, edema maculare regredito, non più congestione papillare, persistenza di circoli epipapillari di compenso.

C.V. 68 anni, sesso femminile, da alcune settimane calo del visus OD e metamorfopsie

Visita pre-trattametnto

VOS 2/10 distorto con ricerca, mezzi diottrici trasparenti. Ampia emorragia sottoretinica e subepiteliale con rottura dell'epitelio pigmentato, membrana extrafoveale visibile in ICG.

Iniezione intravitreale di antiVEGF N°1

VOD 4/10, riduzione della ricerca e delle metamorfopsie.

Iniezione intravitreale di antiVEGF N°2 

VOD 8/10, non ricerca, lievi metamorfopsie.

Ad oggi, un anno dopo l'ultima iniezione il quadro clinico è stabile.