Ranibizumab: è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un’elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2 ed impedendo la proliferazione delle cellule endoteliali, la  neovascolarizzazione, l’aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile.
E’ una molecola più piccola del bevacizumab ed ha una maggiore capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale.
L’attività biologica del ranibizumab è stata dimostrata su modelli animali di neovascolarizzazione coroideale: gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che dopo iniezione intravitreale la biodisponibilità del ranibizumab e’ molto elevata (50 – 60%) in quanto il farmaco si distribuisce rapidamente nella retina e viene eliminato da tutti i compartimenti oculari in circa 3 giorni. 
Le concentrazioni del ranibizumab nel plasma sono molto basse, riflettendo una distribuzione più alta e una clearance più bassa del farmaco nell’occhio. Tuttavia, non esistono dati disponibili sulla clearance del farmaco dal vitreo umano anche se si può ipotizzare che potrebbe essere più lenta rispetto a quella degli occhi dei modelli animali a causa del maggior volume del vitreo umano.
Allo stato attuale delle conoscenze non sono state riscontrate tracce di ranibizumab nel plasma dopo iniezione intravitreale del farmaco.
Questo farmaco dovrebbe essere somministrato con una dose di attacco di una iniezione al mese per tre mesi, mentre il mantenimento dovrebbe avvenire a giudizio clinico. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore al mese.
Rimangono ancora da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente.
Gli effetti indesiderati più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, sono correlabili alla procedura di iniezione intravitreale (vedi più avanti).
Gli effetti indesiderati correlati al farmaco sono: eventi tromboembolici arteriosi - incluse le morti per cause vascolari, infarti miocardici non fatali, attacchi ischemici non fatali e attacchi emorragici non fatali sono stati collegati alla disponibilità sistemica degli inibitori VEGF molto potenti. Nei dati combinati del primo anno dei tre studi di fase III (MARINA, ANCHOR e PIER), l’incidenza globale degli eventi tromboembolici arteriosi era superiore per i pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,5%) rispetto al braccio di controllo (1,1%). Tuttavia, nel secondo anno dello studio MARINA, la frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi era simile nei pazienti trattati con Lucentis 0,5 mg (2,6%) rispetto ai pazienti del braccio di controllo (3,2%). Recentemente (gennaio 2007) è stato comunicato che una ulteriore analisi su una popolazione di 5000 soggetti ha evidenziato un rischio tromboembolico nell’1.2% dei pazienti trattati alla dose consigliata di 0.5 mg e che la percentuale di rischio scende allo 0.3% se viene utilizzata una dose di 0.3 mg - cefalea, ipertensione arteriosa, blefarite, occhio secco, infiammazione intraoculare, distacco di vitreo, fibrosi sottoretinica, visione offuscata o ridotta.
Sono, invece, comuni: nausea, dolori articolari, dolore alla schiena, bronchite, anemia, congiuntivite, opacizzazione della capsula posteriore della lente, essudati retinici, distacco dell’epitelio pigmentato della retina, maculopatia
Non comuni: fibrillazione atriale, tosse, dispnea, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, cheratosi lichenoide, degenerazione retinica, irite, iridociclite, cheratite puntata, cheratopatia, dellen, strie corneali, cataratta nucleare, reazione nella camera anteriore, glaucoma ad angolo chiuso, edema palpebrale, irritazione palpebrale, edema corneale.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

Bevacizumab: anche se “off-label” l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha autorizzato la sua erogabilità a totale carico del SSN per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare, in base alle evidenze derivanti dalla letteratura scientifica
E’ un anticorpo monoclonale che, estratto dalla cavia, è stato adattato all’uomo, ossia “umanizzato”, in modo da evitare la risposta del sistema immunitario e che ha dimostrato di possedere spiccate attività antiangiogeniche, antiedemigene e di arrestare la genesi vascolare.
Le indicazioni della scheda tecnica di questo farmaco prevedono l’utilizzo in terapia oncologica per bloccare la crescita della rete neovascolare anarchica nell’ambito di forme tumorali metastatiche del colon-retto.
Le possibili applicazioni “off label” riguardano la terapia delle degenerazioni maculari di tipo neovascolare, e delle malattie vascolari della retina caratterizzate da una marcata componente edematosa ed essudativa come la retinopatia diabetica e l’occlusione della vena centrale della retina.
Il Bevacizumab è stato originariamente disegnato e sviluppato per il trattamento del carcinoma del colon e del retto metastatico per una somministrazione di 5mg/Kg per via endovenosa con frequenza bisettimanale per un numero di infusioni variabile in base alla risposta clinica.
In ambito oftalmologico viene attualmente utilizzato per via intravitreale a dosaggi molto inferiori e (1.0, 1.25, 1.5, 2.0 o 2.5 mg) a seconda dei diversi studi riportati in letteratura. Tali quantità sono somministrate a cadenza mensile e con regimi di somministrazione variabili: una o tre iniezioni iniziali e successive re-iniezioni sulla base di criteri anatomici e funzionali di persistenza o recidiva della lesione neovascolare.
Gli eventi avversi più comuni correlati alla via di somministrazione sistemica sono:
- l’ipertensione arteriosa (dal 22% al 32%) reversibile nell’84% dei casi mediante terapia anti-ipertensiva;
- la proteinuria asintomatica dal 21% al 38% dei pazienti, la sua comparsa non è associata a disfunzione renale e non preclude la continuazione del trattamento; 
- la sindrome nefrosica è rara ed impone la sospensione della terapia;
- la tromboembolia arteriosa: l’incidenza di eventi tromboembolici (ictus cerebrale, TIA, infarto del miocardio) è simile (18% – 19.4%) a quella riscontrata nei soggetti trattati con placebo (16.2% – 18.3%). Il rischio è maggiore in pazienti con età superiore a 65 anni o con un’anamnesi positiva per tromboembolismo arterioso;
- il rallentamento del tempo di cicatrizzazione delle ferite si è riscontrato nei pazienti che erano stati sottoposti a intervento chirurgico durante il trattamento
- la frequenza di emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi) o mucose (epistassi) va dal  3.1%  al 5.1%.
- perforazioni gastrointestinali: complicanza rara (1,4% – 2,0%) ma potenzialmente fatale (0.4% – 1.0%).
Gli eventi avversi correlati alla via di somministrazione intravitreale sono presumibilmente meno importanti. Infatti i pazienti che ricevono il bevacizumab per malattie oculari sono in generale in uno stato di salute migliore rispetto ai pazienti con tumori del colon-retto metastatico e ricevono una dose significativamente inferiore che è rilasciata solo all’interno dell’occhio.
Sino a questo momento tuttavia non disponiamo di studi prospettici randomizzati controllati sull’impiego del bevacizumab in ambito oftalmico. I risultati preliminari delle iniziali serie non controllate di pazienti affetti da degenerazione maculare legata all’età neovascolare e trattati con bevacizumab intravitreale concordano nell’indicare un rapido miglioramento anatomo-funzionale nel breve termine (3 mesi) in assenza di eventi avversi oculari o sistemici di rilievo.
Nell’utilizzo intravitreale riportato in letteratura non sono stati descritti eventi avversi oculari e sistemici. Non sono conosciuti i rischi oculari legati al farmaco bevacizumab. Relativamente agli eccipienti utilizzati nella preparazione sistemica, non ci sono ad oggi segnalazioni di possibile tossicità retinica.
Lo scopo del trattamento è cercare di prevenire una ulteriore riduzione della capacità visiva.
Sebbene alcuni pazienti abbiano riscontrato un miglioramento della visione, il farmaco non può ristabilire la visione già persa e non può garantire la prevenzione di una ulteriore perdita di capacità visiva. La somministrazione deve avvenire ad intervalli regolari (circa ogni 4/6 settimane) fin quando lo stato anatomico e funzionale lo richiedano.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

Pegaptanib sodico: è un aptamero cioè un piccolo frammento di RNA sintetico che legandosi al VEGF165  impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Pertanto questo farmaco potrebbe essere usato in tutte quelle malattie caratterizzate da crescita anomala di vasi ed aumentata permeabilità vascolare come la degenerazione maculare senile, la retinopatia diabetica, le occlusioni venose retiniche, la retinopatia del prematuro, i tumori, ecc. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica.
L’emivita del farmaco nel corpo vitreo dell'uomo è di 347 ore. I risultati sul tempo di permanenza del farmaco nel vitreo giustificano una frequenza di somministrazione di una volta ogni 6 settimane.
I risultati ad un anno degli studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, sono promettenti. Il pegaptanib è in grado di indurre un rallentamento statisticamente rilevante rispetto al placebo, nella crescita dell’area totale della lesione e nel mantenimento dell’acuità visiva. Tuttavia rimangono ancora da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente, essendo questa una terapia da somministrarsi ogni 6 settimane.
Gli effetti indesiderati più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, sono correlabili alla procedura di iniezione intravitreale (vedi più avanti).
Gli effetti indesiderati correlati al farmaco, sono essenzialmente oculari: infiammazione della camera anteriore, dolore oculare, cheratite puntata, mosche volanti e opacità del vitreo.
Sono comuni, invece: cefalea, rinorrea, sensazione anomala nell’occhio, iperemia congiuntivale, edema congiuntivale, congiuntivite, distrofia corneale, irregolarità dell’epitelio corneale, alterazione dell’epitelio corneale, edema corneale, secchezza oculare, secrezione oculare, infiammazione oculare, irritazione agli occhi, prurito agli occhi, rossore agli occhi, gonfiore agli occhi, edema intorno agli occhi, aumento della lacrimazione, degenerazione maculare, midriasi, ipertensione oculare, ematoma periorbitale, fotofobia, fotopsia, offuscamento della vista, riduzione dell’acuità visiva, disturbi della vista, distacco del vitreo e alterazioni del vitreo
Non comuni: incubi, depressione, sordità, vertigini, palpitazioni cardiache, ipertensione, aneurisma aortico, rinofaringite, vomito, dispepsia, dermatite, eczema, alterazioni del colore dei capelli, rush cutaneo, prurito, sudorazione notturna, mal di schiena, affaticamento, dolorabilità, dolore toracico, aumento delle gammaglutamiltransferasi,
Non sono note manifestazioni anomale a lungo termine.
Nei pazienti con insufficienza renale, specialmente se severa, sono stati riscontrati valori di emivita plasmatica altamente variabili per le iniezioni intravitreali di 3 mg. Non ci sono dati per quanto riguarda i pazienti sottoposti ad emodialisi o con epatopatie.

Fonte: Società Oftalmologica Italiana (SOI)

L'iniezione intravitreale è una metodica chirurgica che permette l'infusione di farmaci nella cavità vitrea, affinché possano raggiungere la retina.

• degenerazione maculare senile umida o essudativa
• maculopatia miopica
• edema maculare diabetico
• edema maculare in esiti di occlusione venosa retinica

C.V. 68 anni, sesso femminile, da alcune settimane calo del visus OD e metamorfopsie

Visita pre-trattametnto

VOS 2/10 distorto con ricerca, mezzi diottrici trasparenti. Ampia emorragia sottoretinica e subepiteliale con rottura dell'epitelio pigmentato, membrana extrafoveale visibile in ICG.

Iniezione intravitreale di antiVEGF N°1

VOD 4/10, riduzione della ricerca e delle metamorfopsie.

Iniezione intravitreale di antiVEGF N°2 

VOD 8/10, non ricerca, lievi metamorfopsie.

Ad oggi, un anno dopo l'ultima iniezione il quadro clinico è stabile.

La degenerazione maculare senile (DMS) è una malattia associata all'invecchiamento che distrugge gradualmente la visione centrale distinta. La visione centrale è necessaria per vedere chiaramente gli oggetti e per normali attività quotidiane come leggere e guidare.

La DMS colpisce la macula, la parte centrale della retina che permette di vedere i dettagli più piccoli.

In alcuni casi la DMS progredisce così lentamente che il paziente nota solo piccoi cambiamenti nella vista. In altri casi la malattia progredisce velocemente e può portare alla perdita dellla vista in entrambi gli occhi.

La DMS è la causa principale di perdita di vista negli ultrasessantenni dei paesi industrializzati.

Fra i segni precoci della DMS, il più comune è la comparsa di drusen maculari. La DMS si presenta in due forme: secca e umida.

La forma secca è la più comune. Più dell'85% delle persone con DMS intermedia o avanzata ha la forma secca. Però considerando solo le forme avanzate, circa due terzi di queste sono forme umide. Dato che tutti i danni alla vista derivano dalle forme avanzate, la forma umida causa complessivamente più casi di perdita di vista di quella secca.

In caso di perdita di vista da DMS in un solo occhio, è possibile non notare alcun cambiamento nella visione complessiva. Dato che l'altro cchio vede bene si riesce a guidare, a leggere ed a vedere i dettagli più fini. CI si accorge sicuramente dei cambiamenti della vista quando la DMS colpisce entrambi gli occhi. Se ti accorgi di uno sfocamento nella visione centrale Se ti accorgi di uno sfocamento nella visione centrale devi rivolgersi immediatamente ad un Medico Oculista per una visita completa degli occhi con esame della retina a pupilla dilatata.

LA FORMA SECCA PUO' EVOLVERE IN QUELLA ESSUDATIVA

Tutte le persone che hanno la forma essudativa in precedenza avevano solo la forma secca. La forma secca può causare calo della vista anche senza trasformarsi in forma umida, oppure può diventare imrovvisamente umida anche negli stadi precoci.

Non c'è modo di prevedere se o quando la forma secca diventerà una forma umida.

CAUSE E FATTORI DI RISCHIO

Il fattore di rischio principale è l'età. Anche se la DMS può esordire durante l'età media, gli studi dimostrano che le persone sopra i 60 anni sono nettamente più a rischio rispetto alle altre classi di età. Ad esempio uno studio molto vasto ha dimostrato che le persone di mezz'età hanno circa il 2% di rischio di sviluppare la DMS, ma il rischio cresce a quasi il 30% nelle persone sopra i 75 anni.

Altri fattori di rischio sono:

• Il fumo. Fumare aumenta il rischio di DMS.
• L'obesità. Studi suggeriscono un collegamento fra l'obesità e la progressione degli stadi inziali di DMS verso gli stadi avanzati.
• La razza. Gli individui di razza caucasica sono molto più a rischio di perdita di vista rispetto a quelli di razza africana.
• La familiarità. I parenti stretti degli individui affetti da DMS hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia.
• Il sesso. Le donne sembrano essere più a rischio degli uomini.
• Lo stile di vita. Uno stile di vita sano può giocare un ruolo nel ridurre il rischio di DMS: seguire una dieta sana con molto pesce e molta verdura, non fumare, tenere sotto controllo la pressione arteriosa, controllare il peso, fare attività fisisca.

I SINTOMI

La DMS secca o essudativa non provoca dolore.

Per la forma secca: il sintomo precoce più comune è la visione sfocata. Mentre le cellule funzionanti nella macula si riducono, il paziente vede i dettagli, come la scrittura o i volti, meno chiaramente. Spesso i disturbi si attuenuano con una buona illuminazione. Se la perdita di fotorecettori diventa maggiore, il paziente percepisce al centro del campo visivo un piccolo punto cieco, che con il tempo tende ad ingrandirsi.

Per la forma umida: il classico sintomo di esordio sono le metamorfopsie, ovvero percepire distorte le linee diritte. Questo accade quando il fluido perso dai vasi sottoretinici anomali solleva la retina maculare. Un punto cieco può apparire precocemente nella DMS umida, con conseguente perdita di vista.

LA DIAGNOSI

Il Medico Oculista può sospettare la presenza di DMS nei pazienti sopra i 60 anni che lamentano recenti cambiamenti della visione centrale. Per ricercare i segni di malattia, il Medico usa un collirio per dilatare le pupille.

La dilatazione delle pupille permette al Medico di vedere meglio la parte posteriore dell'occhio.

La DMS viene diagnosticata nel corso di una visita oculistica completa che comprende:

1. Misurazione dell'acuità visiva. Con questo test si può misurare quanto il paziente vede per lontano e per vicino.
2. Esame del fundus oculi  a pupilla dilatata. Vengono somministrate gocce per dilatare la pupilla. Il Medico Oculista usa una speciale lente per esaminare la retina ed il nervo ottico e cercare segni di DMS o di altre eventuali malattie. Dopo la visita la visione per vicino può risultare sfocata per alcune ore.
3. Tonometria. Uno strumento misura la pressione all'interno dell'occhio. Per questo esame può essere necessario instillare gocce anestetiche.

Il Medico Oculista può eseguire altri esami per appofondire la struttura e lo stato di salute degli occhi.

Durante la visita può essere chiesto di osservare la GRIGLIA di AMSLER. E' necessario coprire un occhio e fissare con l'altro il punto nero al centro della griglia. Dissando il centro si può notare che le linee rette dello schema appaiono ondulate, o che parti delle linee mancano. Questi possono essere sintomi causati dalla DMS.

Nel caso il Medico Oculsita ritenga necessario un trattamento per al DMS può prescrivere una fluoroangiografia. In questo esame un colorante viene iniettato in una vena del braccio e vengono acquisite immagini della retina mentre il colorante circola nei vasi retinici. L'esame permette al Medico di identificare i vasi sanguigni responsabili dello spandimento di fluidi e decidere la terapia da intraprendere.

LA TERAPIA

Forma essudativa.

La forma umida può essere trattata con il laser, con la terapia fotodinamica e con iniezioni intravitreali. Nessuno di questi trattamenti è una terapia  risolutiva per la DMS essudativa. La malattie e la perdita di vista possono progredire nonostante le terapie.

1. Laser. Il laser viene utilizzato per distruggre i vasi che perdono fluidi. Un raggio di luce ad alta energia viene diretto sui neovasi e li brucia, evitando una ulteriore perdita di vista. Il laser d'altro canto può distruggere anche del tessuto sano circostante la lesione e provocare ulteriore peggioramento della vista. Solo una piccola percentuale di pazienti può essere trattata con il laser. Il laser è più efficace quando i vasi sanguigni si sono sviluppati lontano dal centro della macula. Il trattamento laser è una procedura ambulatoriale.

   Il rischio di recidiva dopo il trattamento laser è elevato.Possono essere necessari trattamenti ripetuti. In certi casi la perdita visiva può progredire nonostante i trattamenti ripetuti.

2. Terapia fotodinamica (PDT). Un farmaco chiamato verteporfina viene iniettato in una vena del braccio e circola nell'organismo, inclusi i neovasi sotto la retina. Il farmaco ha la tendenza ad aderire alla parete dei vasi. A questo punto viene proiettata nell'occhio per circa 90 secondi una luce che attiva il farmaco. Il farmaco attivato ditsrugge i neovasi e provoca un rallentamento nella perdita visiva. A differenza del laser il farmaco non colpisce i tessuti circostanti. Dato che il farmaco è attivato dalla luce è necessario evitare di esporre occhi o cute alla luce del sole o alla luce artificiale troppo forte per cinque giorni dopo il tratttamento. La terapia fotodinamica è relativamente indolore, richiede 20 minuti e può essere eseguita ambulatorialmente.

   La PDT rallenta la perdita visiva, ma non la arresta e non la migliora in occhi già danneggiati da forme avanzate di DMS. Il trattamento è spesso temporaneo e spesso sono necessari nuovi trattamenti.

3. Iniezioni intravitreali. La DMS umida può ora essere trattata con nuovi farmaci iniettati nell'occhio (terapia anti VEGF). Livelli elevati in modo anomalo di uno specifico fattore di crescita sono stati rilevati negli occhi con DMS essudativa. Tale fattore di crescita promuove la crescita di neovasi anomali, ed il farmaco ha la funzione di bloccare questo fattore di crescita.

   Sono necessarie iniezioni ripetute a distanza di un mese. L'occhio viene anestetizzato prima dell'iniezione. Dopo l'iniezione è necessario rimanere nel'ambulatorio per un po' e l'occhio viene controllato. Questo trattamento può aiutare a rallentare la perdita visiva ed in certi casi migliora la vista.

 Forma atrofica.

Quando la DMS atrofica raggiunge lo stadio avanzato, nessuna terapia può impedire la perdita della vista. Il trattamento può però ritardare e possibilmente evitare la progrssione da DMLE intermedia verso gli stadi avanzati in cui la vista cala.

Lo studio Age-Related Eye Disease Study (AREDS) ho scoperto che assumere una specifica formulazione ad alte dosi di antiossidanti e zinco riduce significativamente il rischio di DMs avanzata e di calo della vista. Rallentare la progressione della DMS dallo stadio intermedio a quello avanzato salva la vista di moltissime persone.

 Fonte: National Eye Institute (USA)